La novela narra la historia de Marian Forrester y su esposo, el capitán Daniel Forrester, quienes residen en Sweet Water, en el oeste norteamericano.

Escrita en tercera persona, Una dama perdida registra la caída de una mujer, junto con el ideal norteamericano del oeste. Willa Cather barre con el mito de los pioneros en un oeste legendario, en cambio, instala la problemática del trabajo esclavo, entre otros temas.